聚焦长城会 郭继鸿教授:恶性心律失常药物治疗新进展

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楼主 2022-07-30 14:57:59
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讲者:北京大学人民医院 郭继鸿

整理:木心

概述

律失常的药物治疗近年来受到了巨大挑战,Ⅰ类抗心律失常药物可增加心肌梗死(心梗)患者合并室性早搏(室早)治疗的死亡率。Ⅱ类抗心律失常药物能引起尖端扭转性室速(Tdp)等,但处于瓶颈状态的抗心律失常药物还在发展中。Ⅰ类钠通道阻滞剂又出现了慢钠通道阻滞剂,很多方面优于传统的快钠通道阻滞剂。还在发现和开发有延长复极后不应期的药物,提高药物抗心房颤动(房颤)、心室颤动(室颤)的疗效等。

稳心颗粒有效治疗试验性Brugada综合征的多形性室速

Brugada综合征自1991年报告以来,至今已有20年的历史,中国Brugada综合征的病例并不少见,该病受累者以青壮年男性为主,目前的研究显示,男性的Brugada综合征患病率是女性的10倍,其原因可能与雄性激素有关。该病猝死率高,常发生在夜间,并且已经引起我们的足够重视。


ICD治疗是唯一被证实有效的Brugada综合征的非药物治疗方法,其他可能的,但仍不明确的非药物治疗措施包括消融或冷冻、起搏器等。在药物治疗方面,Ⅰc类抗心律失常药物(氟卡尼、普罗帕酮)和Ⅰa类药物(普鲁卡因、丙吡胺)为Brugada综合征的禁忌药物。胺碘酮(没有保护作用)和β受体阻滞剂(没有预防作用)对该病无效。特异性Ⅰa类药物(奎尼丁、替地沙米)被认为是Brugada综合征有效的治疗药物,唯一被证明有效的药物奎尼丁在中国等大多数国家目前仍没有这种药物。大剂量的奎尼丁1200~1500 mg/d。此外,提高L型钙电流的药物β受体激动剂(异丙肾),以及最近出现的新药磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑对Brugada综合征也有效。


Antzelevitch等在研究稳心颗粒的电生理机制的过程中无意中发现,稳心颗粒有抑制Ito电流的作用,因此Antzelevitch等就针对这一现象进行了深入研究,结果发现,经Ito电流激动剂(NS5806)制成的Brugada综合征的动物模型,采用低浓度(5 g/L)的稳心颗粒能抑制心电图Brugada波,预防60%的多形性室速的诱发;而将稳心颗粒浓度增加到10 g/L时,Brugada波能得到进一步抑制,且100%的多形性室速能被药物抑制。这一结果证实,稳心颗粒治疗试验性Brugada综合征多形性室速是有效的。该研究2013年7月发表在心律(Heart Rhythm)杂志。


对于我们临床医生来说,如果临床上遇到Brugada综合征的患者,或者是由于Ito电流增强导致早复极的患者,都可以选用稳心颗粒。


致命性室性心律失常治疗新药——尼非卡兰

尼非卡兰属于Ⅲ类抗心律失常药物,原研国家是日本,1999年首次上市以后经过13年的临床使用,在2010年完成了再审查。中国在2014年10月批准该药上市,适应证为危及生命的室速及室颤(其他药物无效或不能使用)。众所周知,抗快速心律失常的药物分为4类,包括Ⅰ类钠通道阻滞剂、Ⅱ类β受体阻滞剂、Ⅲ类钾通道阻滞剂(尼非卡兰)和Ⅳ类钙拮抗剂。


表 尼非卡兰的药代学特点

负荷剂量达到最大效应的时间

2.5分钟(起效快)

消除半衰期

1.5小时;停药后15~30分钟药理活性基本消失

主要代谢物

葡萄糖醛酸结合体(M-GC),活性仅为原药1/100以下。

排泄

肾脏(24小时50%),肾功能低下的患者需要注意用药剂量




该药通过阻滞钾离子通道起作用,主要抑制Ikr通道,延长动作电位时限,延长有效不应期,打断折返环或阻止折返环的形成,终止及防治心律失常,同时该药血流动力学稳定,无负性肌力作用。除了作用快之外,作用消失也快,给药后15~30分钟内作用就会消失,且具有延长QT间期的作用,这些特点与胺碘酮相似。但是两者也存在不同,例如尼非卡兰的心脏外副作用较弱,而胺碘酮的心脏外副作用强;尼非卡兰对窦性心律的作用不大,而胺碘酮在治疗过程中,患者的窦性心律会下降10%左右。此外,尼非卡兰对左心室功能的影响也不大。



有研究显示,尼非卡兰对电除颤无效的威胁生命的顽固性室速(VT)/室颤(VF)患者的治疗有效率达61.5%,并且能够提高电除颤无效的顽固性室速(VT)/室颤(VF)患者的30天的生存率。另一项纳入1399例的多中心、开发、非对照、临床用药病例研究结果显示,尼非卡兰对于顽固性室速(VT)/室颤(VF)患者的疗效高、安全性强。


2009年日本抗心律失常药物治疗指南对尼非卡兰做出6个首选推荐,包括:① 持续性室速血液动力学不稳定患者行电转复(DC)复律无效者首选药物;持续性室速血液动力学稳定患者,用于终止发作,无论心功能是否正常,均作为首选;持续性室速ICD置入患者发生电风暴时的首选药物;② 多形性室速、室颤、无脉性室速,持续发作者DC复律无效者首选药物;多形性室速、室颤、无脉性室速反复发作者终止发作的首选药物;③ 心肌梗死急性期心室期外收缩的静脉给药治疗的推荐选择药物;④ 房扑治疗需要静脉给药恢复窦律时的首选药物。






此外,2010年发布的《心肺复苏与心血管急救国际共识与推荐》也提到,尼非卡兰对电转复无效的VT/VF患者可改善预后。2010年《欧洲心肺复苏指南》也推荐,用于治疗室速,尼非卡兰可考虑作为替代胺碘酮的治疗药物。国内对该药也给予了高度关注,收载入《中国心律学2012》。


综合评价,尼非卡兰临床疗效强,可用于预防室速及室颤、终止室速或室颤的发作,降低除颤阈值。在安全性方面,该药作用机制单一,无心脏外不良反应,不影响血流动力学,无低血压或负性肌力作用,并且可以通过监控QT间期,调整给药速度与计量,以降低致心律失常作用的风险。



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